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本报记者何丽萍

近日,中国首个CAR-T免疫细胞治疗产品获批上市。从2017年第一个产品问世至今,全球已有6个上市的CAR-T免疫细胞治疗产品,但都是针对血液肿瘤的。

它在血液肿瘤治疗中的成功也鼓励了实体肿瘤领域的研究和工业向前发展。来自上海张江的原奇生物科技(上海)有限公司(简称“原奇生物”)正在尝试将CAR-T免疫细胞疗法应用于肝癌。如果能率先成功,这将是CAR-T疗法治疗实体肿瘤的重大突破。

所谓细胞疗法,就是将正常的或生物工程化的人体细胞直接输入患者体内。新输入的细胞可以替代受损细胞或具有更强的免疫杀伤功能,从而达到治疗疾病的目的。CAR-T细胞治疗是通过基因工程改造患者自体T细胞,表达针对肿瘤抗原的嵌合抗原受体分子,激活的T细胞介导对肿瘤细胞的杀伤。

美国东部时间2021年6月4日,袁琪生物联合浙江大学附属丽水中心医院和上海常征医院,首次公布了其评价以GPC3为靶点的CAR-T药物(Ori-CAR-001)治疗复发/难治性肝癌(HCC)的最新临床研究数据(摘要ID: 4095),该研究的初步数据显示Ori-CAR-001在GPC3阳性的复发/难治性患者中表现出良好的安全性和有效性。

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事实上,恶性血液肿瘤占癌症中的比例不到10%,实体瘤的比例超过90%。为何CAR-T细胞疗法目前仅在血液肿瘤显现疗效?将其引入实体瘤治疗又有哪些难点?澎湃新闻记者于近日专访了原启生物董事长兼CEO杨焕凤。事实上,恶性血液肿瘤占癌症的比例不到10%,而实体肿瘤占90%以上。为什么CAR-T细胞疗法只对血液肿瘤有效?将其引入实体肿瘤的治疗有哪些难点?本报记者近日采访了袁琪生物董事长兼首席执行官杨焕峰。

凯生物成立于2015年,总部位于上海浦东张江。2019年底获得祁鸣创投独家Pre-A轮近亿元投资后,作为生物创新药物研发资产从原能量细胞集团中剥离出来,开始专注于以创新细胞治疗技术平台为核心的肿瘤免疫治疗领域的产品研发。目前公司拥有四大创新技术平台:OriTMAb抗体开发优化技术平台、OriTMCAR高记忆CAR-T结构技术平台、OriTMTIL细胞高效扩增培养技术平台、OriTMUCAR通用CAR-T技术平台。

杨焕峰说,目前的CAR-T疗法是针对恶性血液肿瘤的,正在进行临床研究的治疗血液肿瘤的产品占到了总数的70%到80%,主要是实体肿瘤太难做了。CAR-T本身是细胞产物,需要通过血液作用于肿瘤。所以更容易在血液肿瘤中发挥作用。

"实体瘤对全世界的CAR-T产品开发者来说都是一个挑战."杨焕峰说,实体瘤种类很多,但特异性靶点很少。

最具挑战性的是肿瘤微环境更加复杂和异质性。不仅有天然的物理屏障,还有复杂的内部组织结构和分布不均的血管。它体内的负性免疫环境非常恶劣,PH值低,含氧量低。正常细胞不容易在里面存活,导致CAR-T细胞要么进不去,要么进去了也发挥不了作用。杨焕峰说,所有这些问题都使得开发有效的产品变得困难。业内大咖们各有各的招数,优秀的科学家们也在想各种办法调节实体瘤内部的负性免疫环境,让CAR-T细胞发挥作用。

而为什么原生生物会瞄准难度更高的实体瘤赛道?杨焕峰透露,“第一个原因是原来的科学家团队在基础研究方面做了大量工作,建立了自主创新的技术平台,对啃这块硬骨头充满信心。其次,因为实体肿瘤治疗有巨大的未满足的临床需求,这是一个真正需要我们征服的领域。如果大家都挤在血液病的赛道上,那么从公司的商业价值来说,市场不大,竞争激烈,产品开发价值有限。第三,实体瘤在社会效益方面意义重大,因为绝大多数肿瘤都是实体瘤。尤其在我国,肝癌患者数量庞大,早期肝癌不易确诊,发现时往往已是晚期,死亡率极高。因此,无论是基于患者的需求,还是基于社会和公司的价值观,我们迫切希望制造一种安全有效的细胞药物来治疗实体肿瘤。”

据世界卫生组织统计,2020年,全球肝癌新发病例91万例,中国肝癌新发病例41万例,占全球的45.3%。

杨欢冯表示,近日,公司在美国临床肿瘤学会(ASCO)发表了核心产品Ori-CAR-001治疗难治性和复发性肝细胞癌的探索性临床研究数据。截至3月,在9个可评估数据中,有4例达到PR(部分缓解)。截至目前,007受试者缓解期已超过9个月,另一受试者012的PR缓解期也达到了5个月。此外,第一位接受新的递增剂量治疗的患者最近也获得了PR(自从ASCO数据公布后,又增加了一位部分缓解的患者)。目前,这些患者仍在持续随访中。“在晚期实体瘤的治疗中,这个缓解时间还是挺长的,肿瘤的缩小是惊人的。这一结果鼓舞了团队,我们期待在进一步的产品开发和临床研究过程中获得更好的数据。”

关于Ori-CAR-001治疗晚期难治性/复发性肝癌的探索性临床研究中取得的成果,国家重点计划首席科学家、本临床项目PIs之一、浙江省影像诊断与介入微创研究重点实验室主任纪教授表示,“目前对复发性/难治性肝癌尚无有效治疗方法,实体瘤的细胞治疗受肿瘤微环境等因素影响难以突破。而袁琪生物治疗复发性/难治性肝癌Ori-CAR-001细胞的客观缓解率达到了44%,疾病控制率达到了77%,这是目前上市药物无法比拟的安全性、可控性和良好的抗肿瘤活性的效果。Ori-CAR-001细胞药物基于早期良好的疗效和安全性数据,有望成为晚期肝癌患者新的治疗选择。”

ASCO是世界上最大和最有影响力的肿瘤学学术组织。一年一度的ASCO年会被认为是世界上最重要的肿瘤学学术会议。“我们也很高兴看到这个结果,因为这也和我们在研发过程中做过的动物实验数据相吻合。这意味着这个技术平台是成功,用于开发其他目标的产品将会有预期的结果。”冯透露,“我们还可以在动物身上看到,原来的CAR-T细胞具有更好的扩增能力,被送回体内后存活时间更长,记忆性T细胞的比例也很高。这些记忆性T细胞能够长时间准确识别和记忆肿瘤特异性抗原,其比例与治疗效果呈正相关。这一点在动物实验的复发模型中也得到了充分的验证,表现出良好的抑制复发的反应。我们做了大量的体外和体内实验,看到这种CAR-T平台技术在携带不同靶标时,比常见的CAR-T平台技术具有数倍甚至数十倍的扩增能力。我们相信这个技术平台有更好的潜力可以挖掘。”

凯生物针对肝癌的CAR-T疗法由公司联合创始人兼首席科学官何晓文博士研发。何晓文说,“肿瘤免疫细胞疗法已经对血液肿瘤有了非常好的治疗效果。未来,在实体肿瘤治疗更大的临床需求中,袁琪生物将继续探索,希望为众多晚期患者和临床医生带来更有效的细胞免疫治疗方案。”

何晓文毕业于第二军医大学。杨焕峰说,何晓文是一名复合型科学家,具有基础细胞研究、药物研发和临床医疗实践经验。“何医生做临床外科医生已经五年了。他对肿瘤很了解,每天接触大量患者。但是,面对肿瘤切除后的复发转移问题,尽管医生们很努力,却无能为力。他认为要从研发入手,从根源上寻找新的解决方案。曾成功研制出治疗癌性胸腹水的国家新药雷舒宁。后来,我去了美国。在美国大学、干细胞中心、制药公司培训了十几年后,2014年回国和我们一起创业。”向冯描述了何小文研发的初衷。

杨峰表示,中国有望在肿瘤免疫治疗领域领先世界。“今天,国内技术水平正在向欧美看齐,R&D的战略已经从更多的追随者转向更多的独立创新者。大多数科学家和研究人员都曾在欧美国家留学,积累了丰富的实践经验;国家也给了很多政策支持。”杨焕峰强调。未来,袁琪生物将在实体肿瘤免疫治疗领域继续探索和深化,秉承为肿瘤患者带来治愈希望的企业愿景,为患者和医生提供更安全有效的肿瘤治疗解决方案。"

编辑:李跃群

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